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金冠网商平台是真-《科学》子刊:术后贴一片,复发转移靠边站!科学家发明“免疫凝胶”,或可大幅降低术后癌症复发转移风险丨

2020-01-11 13:09:35 
内容提要:滚蛋吧,肿瘤君。

金冠网商平台是真-《科学》子刊:术后贴一片,复发转移靠边站!科学家发明“免疫凝胶”,或可大幅降低术后癌症复发转移风险丨

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对付恶性肿瘤,手术切除无疑是最主要的治疗方法,然而将肿瘤"一刀切"并非万全之策,无法清除的残留癌细胞”生根“后又会形成星火燎原之势。据悉,术后5年内有40%癌症患者复发,90%患者因此死亡。

近期,哈佛大学医学院dana-farber癌症研究所给我们带来了好消息,他们成功开发出一种生物可降解的免疫凝胶(含有先天免疫激动剂tlr7/8或sting-rr)解决了术后肿瘤复发和转移的难题。

免疫凝胶

将其放置在肿瘤切除后手术部位,三个月内可有效预防乳腺癌、肺癌及黑色素瘤小鼠复发并消除肺转移灶,将不到10%存活率提高到近70%,研究成果发表在《科学转化医学》中[2]。

癌症术后治疗面临的问题

此前有研究报道,术后伤口愈合对肿瘤复发和转移起到了推波助澜的作用,形成的免疫抑制微环境不仅帮助癌细胞转移、侵袭和增殖,还抑制了抗肿瘤免疫细胞活性[1],与此同时,免疫系统将大部分精力集中在愈合手术伤口,降低了对癌细胞的防范能力。

虽然临床上已有癌症免疫疗法来解决这一问题,但反应率有待提高[3],而且对于有乳腺癌来说,大多数治疗药物,甚至是免疫疗法效果甚微[4],那么有没有可能开发出一个适用人群范围更广的免疫疗法呢?

哈佛大学医学院的研究人员注意到,之前有研究显示,与全身给药相比,在肿瘤原发部位给药是一种安全有效的方法,既可以打破局部的免疫耐受,又能够产生全身抗肿瘤免疫,从而避免引发严重的不良反应[3]。

据此,科学家们便萌生了一个想法:在肿瘤切除部位缓慢释放药物调节免疫抑制微环境,以达到预防肿瘤复发并消除转移的目的。

神奇的水凝胶

而使用透明质酸制作的水凝胶支架既可以达到缓慢释放药物的效果,又对人体无害(天然存在人体中),还能提高t细胞治疗的有效性[5]。这种生物材料便成了科学家们的首选。

于是,研究人员制备了水凝胶支架并验证了它的稳定性和生物相容性,将水凝胶支架进行荧光标记后,放置在乳腺癌小鼠肿瘤切除部位,发现它可在5周内开始降解,12周内完全吸收。同时放置在非肿瘤小鼠中第12小时和15周后发现小鼠的植入部位没有异常。

水凝胶支架在乳腺癌切除小鼠模型中,5周内开始降解,12周内完全吸收

接着,研究人员进一步验证了水凝胶支架的释放特性。cy7-ca是一种荧光团,其物理性质与本实验中使用的化合物r848非常相似。他们将该荧光团装载在溶液或水凝胶支架中,并放置在非肿瘤小鼠模型中发现,溶液中的荧光团2小时内信号丢失60%,而在水凝胶支架中24小时后才能检测到信号衰减, 在这段时间里水凝胶支架释放的荧光素信号比溶液中高3倍,明显延长了药物释放。

同时分析发现,水凝胶支架不会与抗体、细胞因子和小分子发生反应致其失活。

既然水凝胶支架稳定性良好且具有高度的生物相容性,又能延长药物的释放,但装载哪种药物能最有效地预防肿瘤的复发和转移呢?

水凝胶上的药

为此,研究人员将水凝胶装载几种免疫调节化合物如抗体(抗pd-1,抗ctla-4),细胞因子(il-15sa)和小分子物质(雷利度胺、塞来昔布、sting-rr和r848),并将其放置在乳腺癌小鼠肿瘤切除部位,每周检测肿瘤负荷。三个月后发现,水凝胶装载的sting-rr或r848(免疫凝胶)最有效地预防了肿瘤复发,并消除了肺转移灶。没有放置水凝胶小鼠存活率不到10%,而装载r848的水凝胶可使小鼠存活率达到70%以上。

这里简单介绍下sting-rr和r848,sting(干扰素基因刺激因子)激动剂sting-rr可刺激肿瘤部位的树突细胞产生干扰素β(ifn-β),启动t细胞引发抗肿瘤免疫应答[6];而r848是toll样受体7/8激动剂,通过树突细胞诱导i型ifns和共刺激分子的表达,通常被用作疫苗佐剂或作为病毒或肿瘤性皮肤病变的局部疗法[7]。

为什么“免疫凝胶"会预防肿瘤复发并消除肺转移呢?研究人员对乳腺癌切除术后放置免疫凝胶的小鼠模型分析发现,脾脏和肺中nk细胞和树突细胞增多且被激活(表达了cd40和cd86以及mhcⅡ),增多的树突细胞诱导了强大的系统性抗肿瘤免疫反应(cd4+t细胞和cd8+t增多,中央记忆体数量增加)。因此,免疫凝胶延长释放先天性免疫激动剂,招募了大量的树突细胞,并将肿瘤抗原提呈给免疫细胞,增强了对癌细胞的免疫应答。

如果离开了水凝胶的环境,单独使用上面这两种先天免疫激动剂是否也能发挥同样的效果呢?研究人员比较了单独使用水凝胶、每周静脉注射、腹腔注射和局部注射药物后效果发现,这两种药物仅装载在水凝胶支架中才能显著改善小鼠的存活率。

与静脉注射、腹腔注射和局部注射相比,水凝胶装载r848和sting-rr显著提高了小鼠的存活率

同时,研究人员进一步发现,这种“免疫凝胶”在临床的实用性及安全性较强,它可在4℃的环境下保存一周,也不会对血液成分和肝肾功能产生影响。

适用于多种肿瘤

令人欣喜的是,这种“免疫凝胶”不仅在乳腺癌切除后小鼠模型中有效,在肺癌和黑色素瘤切除后小鼠模型中也可提高小鼠存活率,在肺癌模型中,免疫凝胶使小鼠近3个月存活率提高到70%左右,无免疫凝胶的小鼠存活率仅有近30%。

围手术期使用免疫凝胶显著延长肺癌小鼠存活率

哈佛大学医学院助理教授michael goldberg博士认为,“免疫凝胶”创造了一个促使免疫细胞长期攻击肿瘤的微环境,与目前的肿瘤免疫疗法相比,这种免疫凝胶适用的人群范围更广,任何实体瘤切除的手术患者都可能从中受益。

诺华公司也十分看好这一技术,并与近日宣布与哈佛大学wyss研究所和dana-farber癌症研究所的科学家们共同合作开发,诺华生物医学研究院院长jay bradner在一份声明中表示:我们将把免疫肿瘤学和材料学领域结合起来,进一步开发第二代癌症免疫疗法。

参考文献:

[1]. neeman, e., o. zmora and s. ben-eliyahu, a new approach to reducing postsurgical cancer recurrence: perioperative targeting of catecholamines and prostaglandins. clin cancer res, 2012. 18(18): p. 4895-902.

[2]. park, c.g., et al., extended release of perioperative immunotherapy prevents tumor recurrence and eliminates metastases. sci transl med, 2018. 10(433).

[3]. hofmann, l., et al., cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-pd-1 therapy. eur j cancer, 2016. 60: p. 190-209.

[4].k. kim, a. d. skora, z. li, q. liu, a. j. tam, r. l. blosser, l. a. diaz jr., n. papadopoulos, k. w. kinzler, b. vogelstein, s. zhou, eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. proc. natl. acad. sci. u.s.a. 111, 11774–11779 (2014)

[5]. stephan, s.b., et al., biopolymer implants enhance the efficacy of adoptive t-cell therapy. nat biotechnol, 2015. 33(1): p. 97-101.

[6]. corrales, l., et al., direct activation of sting in the tumor microenvironment leads to potent and systemic tumor regression and immunity. cell rep, 2015. 11(7): p. 1018-30.

[7]. lore, k., et al., toll-like receptor ligands modulate dendritic cells to augment cytomegalovirus- and hiv-1-specific t cell responses. j immunol, 2003. 171(8): p. 4320-8.

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